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子宫颈平滑肌瘤医治的7大类靶向药物资总公司括

时间:2019-08-03 11:41来源:农业科技
南京华讯:专利“抗HER2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合”分析报告专利有效性:分析专利要件(可专利之标的、新颖性、进步性、产业上可利用性、揭露要件等是否满足) 乳腺癌是全

南京华讯:专利“抗HER2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合”分析报告 专利有效性:分析专利要件(可专利之标的、新颖性、进步性、产业上可利用性、揭露要件等是否满足)

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤,发病率在逐年上升,且具有年轻化的趋势,其病死率居女性恶性肿瘤首位,为提高患者的生存率及生活质量,我们要寻求新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法,具有特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点,伴随着药理学和分子生物学研究的深入,靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。目前乳腺癌靶向治疗所针对的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。针对HER-2靶点药物人类表皮生长因子受体2在正常组织中不表达,但在肿瘤组织中过表达。20%~30%的乳腺癌患者发现HER-2基因过表达,其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关,且该类乳腺癌侵袭性强,预后差。抗HER-2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后,靶向HER2的药物主要分3大类:第1类是单克隆抗体,包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,代表药物为拉帕替尼。第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体,代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine。曲妥珠单抗曲妥珠单抗(trastuzumab)是全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体,与HER2受体胞外Ⅳ区域特异性结合,抑制HER2受体活化。该药物1998年由美国食品与药物管理局批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。研究表明曲妥珠单抗辅助治疗1年,可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%,死亡相对风险降低约33%。联合化疗可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解率、客观缓解率和疾病无进展生存期。但需注意曲妥珠单抗的心脏毒性。帕妥珠单抗帕妥珠单抗(pertuzumab)是第2个针对HER-2靶标的重组人源化单克隆抗体,与HER2受体胞外Ⅱ区域特异性结合,抑制HER2受体活化。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者,且能够改善患者的临床缓解率。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的标准方案。帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用,但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。拉帕替尼拉帕替尼(lapatinib)是喹唑啉衍生物,一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好,能够透过血脑屏障,联合化疗对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼主要应用于曾接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者的二线治疗。研究显示,联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼,其主要表现在PFS明显延长,临床获益率明显提高,总生存有明显改善的趋势。拉帕替尼也表现出了心脏毒性,但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。T-DM1T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛DM1偶连在一起的一种新型HER-2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用,更能促进细胞毒性药物与HER-2表面受体结合,增强对肿瘤细胞的杀伤力,降低不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,可显著延长mPFS和OS。目前临床上T-DM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。来那替尼来那替尼(neratinib)是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。使用曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在选用来那替尼治疗后,依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者,选择曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。针对VEGF靶点的药物血管内皮生长因子是血管生成的关键因素,而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因,因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。目前,可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括:靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2的雷莫卢单抗,以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。贝伐单抗贝伐单抗(bevacizumab)是全球首个针对血管内皮生长因子A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体,可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性,影响新生血管的形成,从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。但后续研究发现贝伐单抗联合化疗能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS,但OS不获益,且严重不良反应发生率增加。因此,2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证。但贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止,IMELDA、TINIA等多项研究显示贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后,二线及三线贝伐单抗联合单药化疗仍可取得PFS及OS获益。尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心,但是,鉴于获益与风险的评估,2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出,贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人。索拉菲尼索拉菲尼(sorafenib)是一种针对包括VEGFR等多个酪氨酸激酶受体的多靶点抗血管生成的口服药物。研究比较索拉菲尼联合化疗对治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效显示PFS具有统计学意义,但改善的临床意义较小,还有待进一步的临床研究。雷莫卢单抗雷莫卢单抗(ramucirumab)是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。研究表明,雷莫卢单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌患者的PFS有所提高,但并未达到mPFS,所以雷莫卢单抗是否可用于乳腺癌患者,需要进一步的临床研究来证实。舒尼替尼舒尼替尼(sunitinib)作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,在抑制VGFR和PDGFR的同时,还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床研究显示,舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益,所以关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床试验进一步证实。针对EGFR的药物表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab)可以特异性地作用于EGFR胞外区,竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性,从而阻断肿瘤细胞内信号传导,抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳腺癌方面,大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用,相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高。吉非替尼吉非替尼(gefitinib)作为一种小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。体外实验研究表明可以抑制动物乳腺癌的生长,但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示的疗效并不理想。有研究表明,对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者,吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂。厄洛替尼厄洛替尼对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者,使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后,临床获益率显著提高,中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著性抑制炎性乳腺癌恶化,为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法。针对mTOR的药物磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)是细胞内存在的一个重要的信号通路,在乳腺癌的发生发展过程中,PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游,PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药;另一方面,它还与雌激素受体信号通路交互激活,参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。坦西莫司坦西莫司(temsirolimus)是第一个mTOR抑制剂,Ⅱ期临床试验证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效,研究结果表明,90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。依维莫司依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂,大量研究证明,依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性,逆转芳香化酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性,同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人,换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012年7月FDA批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者。针对CDK4/6抑制剂周期蛋白依赖性激酶4/6是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期素D结合,从而调节细胞由G1期向S期转换。哌泊塞克雷哌泊塞克雷(palbociclib)是一种CDK4/6抑制剂,能够抑制CDK4/6,从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期研究结果显示,哌泊塞克雷联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人,PFS显著获益(20.2个月vs.10.2个月,P<0.001)。基于Ⅱ期试验取得的重大成果,2015年2月美国FDA加速批准了哌泊塞克雷联合来曲唑作为初始方案治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶通过影响DNA损伤修复,造成DNA损伤累积,最终诱导肿瘤细胞凋亡。在三阴性乳腺癌中,由于BRCA1/2常缺陷或突变,PARP抑制剂能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复,达到促进肿瘤细胞凋亡的目的,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。目前,iniparib,veliparib和olaparib作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床试验。其他新型的靶向药物氧化酶-2COX-2在大部分正常组织中不表达,但在多种恶性肿瘤中COX-2过表达。COX-2过表达与肿瘤的生长、增殖、HER-2过表达及患者无瘤生存期降低密切相关。此外有临床研究表明,COX-2抑制剂联合芳香化酶抑制剂药物效果优于单用芳香化酶抑制剂类药物。COX-2抑制剂作为新的治疗靶点,它的疗效还需要进一步的研究去证实。热休克蛋白热休克蛋白90是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣,在肿瘤发生、发展、预后过程中发挥重要作用,已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。Hsp90重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体HER-2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶,HSP90抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。PD-1及PD-L1程序性死亡受体1及程序性死亡受体-配体1是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路,目前有研究提示在三阴乳腺癌患者PD-L1表达阳性时,免疫治疗药物(如avelumab)可作为该类患者重要的治疗手段。

专利权利项分析:(专利通过有效性判断后,分析其权利项的大小、独立项与附属项的配置是否妥当、他人构成侵权可能性之高低、回避设计之难易程度等)

产业价值分析根据华讯的三段式分析,每一段落的分析满分为一颗星,一篇专利满分为三分,最终的得分高低可用作给予贵客户是否继续维护该专利之建议:

二星到三星:表示有长期维护的价值,并建议可以对外寻求投资人设立项目公司,具体将专利落地。

一星到二星:表示有短期维护的价值

零星到一星:表示无继续维护的价值

本发明涉及与一种或多种化疗剂组合施用以抑制癌细胞生长的抗HER2抗体-药物偶联物。本发明的组合和方法可用于治疗高增殖性病症诸如癌症。所述组合可抑制哺乳动物中的肿瘤生长,而且可用于治疗人癌症患者。申请号:200980117906.9,申请日:2009.03.10,优先权日:2008.03.18,申请人:健泰科生物技术公司,公告号:CN102036660B,授权公告日:2015.05.06,此专利的总体评分:2星。

2.本专利有效性:分析专利要件(可专利标的、新颖性、创造性、产业上可利用性等是否满足)

本发明涉及与一种或多种化疗剂组合施用以抑制癌细胞生长的抗HER2抗体-药物偶联物,属于可专利标的物。

针对本专利进行优先权日2009年3月18日之前的国内外专利和文献的检索,尚未找到在此专利申请日前,完全包含以上化合物技术特征的文件,因此本发明具有专利法第二十二条第二款规定的新颖性。

在现有技术中,对比文件1(Methodsoftreatmentusinganti-ErbBantibody-maytansinoidconjugates,申请号:US20010811123申请日:2001-03-16,公开号:US7097840B2,公开日:2006-08-29)中公开了一种使用抗ErbB受体抗体-药物偶联物,及其治疗应用方法。该化合物与本专利中的化合物类似,但并未公开如权利要求1所述治疗剂组合在制造用于治疗表达人表皮生长因子受体2蛋白的乳腺癌的药物中的用途,本领域技术人员在结合对比文件1和公知常识的基础上,不能轻易得出本专利文件的化合物的技术特征,因此可认为本专利权利要求1具有突出的实质性特点和显着的进步,具备专利法二十二条规定的创造性。

此栏位中该专利高于平均水平。

3.本专利权利项分析:(专利通过有效性判断后,分析其权利项的大小、独立项与附属项的配置是否妥当、他人构成侵权可能性之高低、回避设计之难易程度等)

本专利共包含26项权利要求,其中独立权利要求6项,从属权利要求20项。权利要求1、21、22、23、24、26为独立权利要求,分别要求保护治疗剂组合在制造用于治疗表达人表皮生长因子受体2蛋白的乳腺癌的药物中的用途及其药用组合物,独立权利要求1保护该治疗剂组合在制造用于治疗表达人表皮生长因子受体2蛋白的乳腺癌的药物中的用途,保护范围概况较为全面,同时设置了保护范围不同的从属权利要求,从不同层面保护该治疗剂组合的用途,构建了一个多层次的专利保护体系。

此栏位中该专利合乎平均水平。

HER2受体酪氨酸是表皮生长因子受体跨膜受体家族的一个成员。HER酪氨酸受体家族包括HER1、HER2和HER4。在大约20%的人乳腺癌中观察到HER2的过表达,而且HER2的过表达涉及与这些肿瘤有关的侵入性生长和不良临床结果。目前由于靶向抗肿瘤措施的推广应用,HER家族作为抗癌靶标,备受关注,针对HER家族的分子靶向药物很多,如吉非替尼、曲妥珠单抗等。HER2是HER家族中研究较为广泛的成员之一,HER2的过度表达与患者预后不良、早期复发、内分泌治疗抵抗、ER表达量低有关。研究显示,在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达。HER2这种在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点,使之成为抗体药物研发的一个理想靶点。HER2主要在胚胎发育期表达,在正常细胞中,HER2在细胞生长的各个阶段都发挥重要作用,但是HER2的过表达常与肿瘤的发生有关。研究表明,HER2在20%~30%的原发性乳腺浸润性导管癌中有基因的扩增和蛋白的过度表达。HER2的高表达常导致细胞的恶性转移,因此HER2阳性的乳腺癌浸润性强才,无病生存期短,预后差。体外实验显示,抑制HER2的表达可导致肿瘤细胞的凋亡。

曲妥珠单抗(trastuzumab,商品名Herceptin)是重组的人源化抗HER2的单克隆抗体,结合于HER2胞外区亚结构域IV的C端。美国食品药品监督管理局于1998年批准其用于转移性乳腺癌的治疗,2006年又批准其用于术后早期乳腺癌的治疗,2010年补充其用于转移性胃癌和食管胃交界癌的治疗。曲妥珠单抗是信号转导抑制剂的代表性药物,能与细胞表面的HER2受体特异性地结合,从而进一步诱导对这些细胞的杀伤作用。与化疗药物相比,曲妥珠单抗自身异源性低,不易引起类似其他动物源性产品的抗体免疫清除效应,对非靶细胞杀伤性极小,因而副作用较小。曲妥珠单抗的成功上市,鼓舞了研究者去发现更多的HER2特异性抗体。

金莎娱乐场官方网站,到目前为止,针对HER2的抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)研究取得了一定进展。一个成功的例子是曲妥珠单抗与美登木素的衍生物emtansine交联而成的偶联物(trastuzumabemtansine,T-DM1)。该ADC药物对HER2阳性乳腺癌细胞系有杀伤作用,显示出良好的治疗作用。随着基因工程的发展,针对HER2靶点的新型抗体药物和疫苗的不断出现,以及对HER2与肿瘤发生与发展机制的深入研究,将大大改变HER2阳性肿瘤的治疗现状,为更多的患者带来福音。

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